A cagrilintida é un péptido sintético que imita a acción da amilina, unha hormona secretada polo páncreas que regula os niveis de glicosa no sangue e o apetito.Está composto por 38 aminoácidos e contén un enlace disulfuro.A cagrilintida únese aos receptores de amilina (AMYR) e de calcitonina (CTR), que son receptores acoplados á proteína G expresados en varios tecidos, como o cerebro, o páncreas e o óso.Ao activar estes receptores, a cagrilintida pode reducir a inxestión de alimentos, baixar os niveis de glicosa no sangue e aumentar o gasto enerxético.A cagrilintida investigouse como un tratamento potencial para a obesidade, un trastorno metabólico caracterizado por un exceso de graxa corporal e un aumento do risco de diabetes, enfermidades cardiovasculares e cancro.A cagrilintida mostrou resultados prometedores en estudos en animais e ensaios clínicos, demostrando unha perda de peso significativa e un mellor control glicémico en pacientes obesos con ou sen diabetes tipo 2.
Figura 1. Modelo de homoloxía de cagrilintide (23) unido a AMY3R.(A) A parte N-terminal de 23 (azul) está formada por unha hélice a anfipática, profundamente enterrada no dominio TM de AMY3R, mentres que se prevé que a parte C-terminal adopte unha conformación estendida que une a parte extracelular do receptor.(29,30) O ácido graxo unido ao extremo N-terminal de 23, os residuos de prolina (que minimizan a fibrilación) e a amida C-terminal (esencial para a unión ao receptor) destacan nas representacións de varas.A AMY3R está formada por CTR (gris) unido a RAMP3 (proteína 3 modificadora da actividade do receptor; laranxa).O modelo estrutural foi creado usando as seguintes estruturas de modelo: unha estrutura complexa de CGRP (receptor similar ao receptor de calcitonina; código pdb 6E3Y) e unha estrutura de cristal apo da columna vertebral 23 (código pdb 7BG0).(B) Ampliar o 23 destacando o enlace disulfuro N-terminal, unha ponte salina interna entre os residuos 14 e 17, un "motivo de cremalleira de leucina" e un enlace de hidróxeno interno entre os residuos 4 e 11. (adaptado de Kruse T, Hansen). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Análogo de amilina actuante. J Med Chem. 12 de agosto de 2021;64(15):11183-11194.)
Algunhas das aplicacións biolóxicas da cagrilintida son:
A cagrilintida pode modular a actividade das neuronas do hipotálamo, a rexión do cerebro que controla o apetito e o equilibrio enerxético (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).A cagrilintida pode inhibir o disparo das neuronas orexixénicas, que estimulan a fame, e activar as neuronas anorexixénicas, que suprimen a fame.Por exemplo, a cagrilintida pode reducir a expresión do neuropéptido Y (NPY) e do péptido relacionado con agutí (AgRP), dous potentes péptidos orexixénicos, e aumentar a expresión da proopiomelanocortina (POMC) e do transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), dous péptidos anorexixénicos, no núcleo arqueado do hipotálamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).A cagrilintida tamén pode mellorar o efecto saciante da leptina, unha hormona que sinala o estado enerxético do corpo.A leptina é secretada polo tecido adiposo e únese aos receptores de leptina das neuronas hipotalámicas, inhibindo as neuronas orexixénicas e activando as neuronas anorexíxenas.A cagrilintida pode aumentar a sensibilidade dos receptores de leptina e potenciar a activación inducida pola leptina do transdutor de sinal e do activador da transcrición 3 (STAT3), un factor de transcrición que media nos efectos da leptina na expresión xénica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Estes efectos poden reducir a inxestión de alimentos e aumentar o gasto enerxético, o que leva á perda de peso.
Figura 2. Inxestión de alimentos en ratas despois da administración subcutánea de Cagrilintide 23. (adaptado de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
A cagrilintida pode regular a secreción de insulina e glucagón, dúas hormonas que controlan os niveis de glicosa no sangue.A cagrilintida pode inhibir a secreción de glucagón das células alfa do páncreas, o que impide a produción excesiva de glicosa polo fígado.O glucagón é unha hormona que estimula a degradación do glicóxeno e a síntese de glicosa no fígado, aumentando os niveis de glicosa no sangue.A cagrilintida pode suprimir a secreción de glucagón uníndose aos receptores de amilina e de calcitonina das células alfa, que se unen a proteínas G inhibidoras que reducen os niveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e a entrada de calcio.A cagrilintida tamén pode potenciar a secreción de insulina das células beta do páncreas, o que mellora a captación de glicosa polos músculos e o tecido adiposo.A insulina é unha hormona que promove o almacenamento de glicosa como glicóxeno no fígado e nos músculos, e a conversión da glicosa en ácidos graxos no tecido adiposo, reducindo os niveis de glicosa no sangue.A cagrilintida pode mellorar a secreción de insulina uníndose aos receptores de amilina e de calcitonina nas células beta, que se unen a proteínas G estimuladoras que aumentan os niveis de AMPc e a entrada de calcio.Estes efectos poden reducir os niveis de glicosa no sangue e mellorar a sensibilidade á insulina, o que pode previr ou tratar a diabetes tipo 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
A cagrilintida tamén pode afectar a función dos osteoblastos e osteoclastos, dous tipos de células que interveñen na formación e reabsorción ósea.Os osteoblastos son os encargados de producir unha nova matriz ósea, mentres que os osteoclastos son os responsables de romper a antiga matriz ósea.O equilibrio entre osteoblastos e osteoclastos determina a masa ósea e a forza.A cagrilintida pode estimular a diferenciación e a actividade dos osteoblastos, o que aumenta a formación ósea.A cagrilintida pode unirse aos receptores de amilina e de calcitonina dos osteoblastos, que activan vías de sinalización intracelular que promoven a proliferación, a supervivencia e a síntese da matriz dos osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A cagrilintida tamén pode aumentar a expresión da osteocalcina, un marcador da maduración e función dos osteoblastos (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A cagrilintida tamén pode inhibir a diferenciación e actividade dos osteoclastos, o que diminúe a reabsorción ósea.A cagrilintida pode unirse aos receptores de amilina e de calcitonina dos precursores dos osteoclastos, que inhiben a súa fusión en osteoclastos maduros (Cornish et al., 2015).A cagrilintida tamén pode reducir a expresión da fosfatase ácida resistente ao tartrato (TRAP), un marcador da actividade dos osteoclastos e da reabsorción ósea (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Estes efectos poden mellorar a densidade mineral ósea e previr ou tratar a osteoporose, unha condición caracterizada por unha masa ósea baixa e un maior risco de fracturas (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
