API-Drug Peptide Linaclotide: Unha pílula para aliviar e confortar o intestino

A linaclotida é un péptido cíclico que consta de 14 aminoácidos, tres dos cales son cisteínas que forman enlaces disulfuro.A linaclotida está estruturalmente relacionada cos péptidos endóxenos guanilina e uroguanilina, que son ligandos naturais do receptor da guanilato ciclase C (GC-C).O receptor GC-C exprésase na superficie luminal das células epiteliais intestinais, onde regula a secreción de fluídos e a motilidade intestinal.A linaclotida únese ao receptor GC-C con alta afinidade e especificidade, e actívao aumentando os niveis intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (cGMP).cGMP é un segundo mensaxeiro que media varias respostas celulares, como a secreción de cloruro e bicarbonato, a relaxación do músculo liso e a modulación da dor.A linaclotida actúa localmente no tracto gastrointestinal e non penetra na barreira hematoencefálica nin afecta o sistema nervioso central.A linaclotida tamén produce un metabolito activo, MM-419447, que ten propiedades farmacolóxicas similares á linaclotida.Tanto a linaclotida como o seu metabolito son resistentes á degradación proteolítica por encimas intestinais, e son eliminados principalmente sen cambios nas feces (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Ao activar o receptor GC-C, a linaclotida aumenta a secreción de líquido no lume intestinal, o que suaviza as feces e facilita os movementos intestinais.A linaclotida tamén reduce a hipersensibilidade visceral e a inflamación que están asociadas coa síndrome do intestino irritable (IBS) e outros trastornos gastrointestinais.A linaclotida modula a actividade do sistema nervioso entérico e dos nociceptores do colon, que son neuronas sensoriais que transmiten sinais de dor do intestino ao cerebro.A linaclotida diminúe a expresión de xenes relacionados coa dor, como a substancia P e o péptido relacionado co xene da calcitonina (CGRP), e aumenta a expresión dos receptores opioides, que median a analxesia.A linaclotida tamén reduce a liberación de citocinas proinflamatorias, como a interleucina-1 beta (IL-1β) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), e aumenta a liberación de citocinas antiinflamatorias, como a interleucina-10 (IL). -10) e o factor de crecemento transformante beta (TGF-β).Estes efectos da linaclotida melloran os síntomas de estreñimiento e dor abdominal en pacientes con SII ou estreñimiento crónico (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

A linaclotida demostrou ser eficaz e ben tolerada en varios ensaios clínicos en pacientes con CC ou IBS-C.Nestes ensaios, a linaclotida mellorou os hábitos intestinais, como a frecuencia, a consistencia e a integridade das feces;dor e molestias abdominales reducidas;e mellora da calidade de vida e da satisfacción do paciente.A linaclotida tamén demostrou un perfil de seguridade favorable, sendo a diarrea o evento adverso máis común.A incidencia da diarrea foi dependente da dose e xeralmente de gravidade leve a moderada.Outros eventos adversos foron xeralmente similares ao placebo ou de baixa frecuencia.Non se atribuíron eventos adversos graves nin mortes ao tratamento con linaclotida (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).